抗肿瘤治疗的免疫相关不良事件评价技(jì )术指导原则

一、背景 

肿瘤免疫治疗（immuno-oncology，IO）是当前抗肿瘤新(xīn)药的重要研发领域，随着多(duō)个靶向程序性死亡受體(tǐ) 1（programmed death-1, PD-1）或其配體(tǐ)等免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICIs）[1-3]、双特异性 T 细胞连接抗體(tǐ)（Bispecific T cell Engager, BiTE）、激动剂抗體(tǐ)以及细胞治疗产(chǎn)品等在全球批准上市[4, 5]，免疫治疗已逐渐成為(wèi)多(duō)种恶性肿瘤的标准治疗手段，目前尚有(yǒu)大量新(xīn)的免疫靶点药物(wù)正处在临床研发的不同阶段[6]。制药企业和學(xué)术界在不断探索新(xīn)靶点、更精(jīng)准的治疗人群和更有(yǒu)效联合治疗方案的同时，也越来越清楚地认识到免疫治疗药物(wù)与传统的细胞毒药物(wù)和小(xiǎo)分(fēn)子靶向药物(wù)在安(ān)全性上具(jù)有(yǒu)显著的差异，也发现少数非免疫治疗与免疫治疗具(jù)有(yǒu)相似的安(ān)全性特征。 

免疫相关不良事件（immune-related adverse event, irAE）的识别和判定领域目前尚无相关技(jì )术指导原则，使得在不同的药物(wù)临床试验中(zhōng)，存在不同的 irAE 定义和判定流程，在对安(ān)全性数据进行汇总时，难以全面系统地识别和分(fēn)析irAE，这将不利于说明书安(ān)全性信息的充分(fēn)呈现，并可(kě)能(néng)影响患者的用(yòng)药安(ān)全。為(wèi)此，我们根据免疫治疗药物(wù)的作(zuò)用(yòng)机制和irAE 特点，对 irAE 的定义和判定流程提出科(kē)學(xué)性建议，明确在不同研究设计的临床试验中(zhōng) irAE 的数据呈现形式，并阐明说明书中(zhōng)相关不良反应信息撰写考虑。 

本指导原则适用(yòng)于肿瘤免疫治疗。本指导原则旨在提升肿瘤免疫治疗临床试验 irAE 识别和判定的科(kē)學(xué)性和稳健性，提高研究者手册、临床研究报告（clinical study report, CSR）、临床安(ān)全性总结（summary of clinical safety, SCS）和说明书药物(wù)不良反应（adverse drug reaction, ADR）的撰写质(zhì)量，加强对参加试验的受试者和上市后用(yòng)药患者人群的保护。 

本指导原则仅代表药品监管部门当前的观点和认知，随着医(yī)學(xué)科(kē)學(xué)和临床试验的发展，本指导原则中(zhōng)的相关内容将不断完善与更新(xīn)。应用(yòng)本指导原则设计和实施研究时，请同时参考药物(wù)临床试验质(zhì)量管理(lǐ)规范（good clinical practice，GCP）、國(guó)际人用(yòng)药品注册技(jì )术协调会（International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use, ICH）和其他(tā)國(guó)内已发布的相关指导原则。 

二、 定义及判定考虑 

（一）免疫相关不良事件的定义 

当前，建议 irAE 定义為(wèi)：抗肿瘤药物(wù)/治疗临床试验中(zhōng)，经判定与免疫机制有(yǒu)因果关系的所有(yǒu)级别的药物(wù)不良反应。虽然称為(wèi)免疫相关“不良事件”，但 irAE 实际是因抗肿瘤药物(wù)作(zuò)用(yòng)机制导致的免疫机制介导引起的“不良反应”。irAE 应基于药物(wù)警戒标准和 MedDRA 术语编码进行识别和表征，是 AE、治疗中(zhōng)出现的不良事件（treatment emergent adverse event, TEAE）和 ADR 的子集（图 1）。 

 

当前肿瘤免疫治疗临床试验方案中(zhōng)免疫相关事件存在多(duō)种定义——免疫相关不良事件（immune-related adverse event, irAE）、免疫介导不良事件（immune-mediated adverse event, imAE）和免疫相关不良反应（immune-related adverse drug reaction, irADR）等，上述术语定义存在交集和差异。為(wèi)提高 irAE 判定的科(kē)學(xué)性、一致性和可(kě)操作(zuò)性，结合当前临床实践，并便于國(guó)际之间、學(xué)术界与行业间的交流，建议采用(yòng)免疫相关不良事件（irAE）统一描述肿瘤免疫治疗临床试验中(zhōng)的免疫相关安(ān)全性事件。如需在临床试验中(zhōng)应用(yòng)其它免疫相关术语，如 imAE 或 irADR 等，建议申办(bàn)者明确不同术语的定义及使用(yòng)场景，明确其与 irAE 的异同。 

（二） 判定医(yī)學(xué)考虑 

IrAE 是由免疫机制介导发生的，临床表现主要与免疫细胞的活化相关，具(jù)有(yǒu)如下特征： 

● 通常為(wèi)脱靶免疫反应，可(kě)累及单个或多(duō)个器官系统； 

● 部分(fēn)产(chǎn)品的剂量-暴露量-安(ān)全性特征不明确，低剂量也可(kě)能(néng)导致严重 irAE； 

● 发生时间多(duō)样，部分(fēn)在用(yòng)药后较快发生（如细胞因子释放综合征通常在 48 小(xiǎo)时内发生），并迅速加重；部分(fēn)具(jù)有(yǒu)迟滞效应，在用(yòng)药数月后发生；部分(fēn)在停药后发生并持续加重； 

● 部分(fēn) irAE 的发生率极低，需大样本和長(cháng)时间观察才能(néng)暴露； 

● 不同作(zuò)用(yòng)机制的产(chǎn)品可(kě)具(jù)有(yǒu)相似的 irAE[7]。 

如前所述，irAE 為(wèi) ADR。常规 ADR 的判定通常考虑如下因素：事件与治疗的时间相关性，生物(wù)學(xué)合理(lǐ)性，去激发或再激发试验结果（如有(yǒu)），试验组与对照组之间 AE 发生率的比较，药理(lǐ)學(xué)和/或毒理(lǐ)學(xué)研究数据支持，剂量-暴露量-事件相关性（如有(yǒu)），以及同靶点药物(wù)不良反应等。对于存在时间相关性且不存在其他(tā)重要混杂因素的罕见严重事件，也常被判定為(wèi) ADR，如史蒂文(wén)斯-约翰逊综合征（Stevens-Johnson syndrome, SJS）和中(zhōng)毒性表皮坏死解松解症（toxic epidermal necrosis, TEN）。 

基于前述 irAE 的特点，在临床试验中(zhōng)，往往难以完全参照 ADR 判定的一般性原则判定 irAE。因此，建议进一步考虑如下因素判定 irAE： 

（1）针对目标 irAE（包括疑似 irAE）是否使用(yòng)了全身类固醇治疗、其他(tā)免疫抑制治疗或内分(fēn)泌替代治疗，以及治疗后转归； 

（2）病理(lǐ)检测结果（如有(yǒu)）； 

（3）靶点免疫學(xué)机制； 

（4）事件与治疗的时间相关性，包括長(cháng)期用(yòng)药后发生，重新(xīn)用(yòng)药后事件是否再次出现或加重，以及停药后发生并加重的情形； 

（5）该事件同靶点药物(wù)已报告并明确為(wèi) irAE； 

（6）目标 irAE 严重程度，单器官还是多(duō)器官/系统累及； 

（7）患者自身免疫疾病病史和基線(xiàn)疾病状态； 

（8）安(ān)全性相关生物(wù)标记物(wù)的支持（如有(yǒu)）； 

（9）排除其他(tā)病因，与临床表现相似的非免疫事件的重要临床鉴别诊断（如免疫相关性肺炎和感染性肺炎）； 

（10）排除其他(tā)可(kě)导致目标不良事件的合理(lǐ)解释（例如感染、合并用(yòng)药和基础疾病等）。 

（三）判定流程 

在产(chǎn)品总體(tǐ)医(yī)學(xué)判定上，申办(bàn)者可(kě)结合研究方案的定义、数据收集等各方面考量，制定科(kē)學(xué)的流程进行判定。当前针对 irAE 总體(tǐ)判定流程，包括但不限于以下方式： 

（1）基于试验总體(tǐ) AE 通过预设流程进行综合评价。该判定流程是先对所有(yǒu) AE 进行汇总，在汇总 AE 的基础上，通过预设流程，从 AE 中(zhōng)筛选并判定 irAE。 

（2）在研究者判定结果基础上，申办(bàn)者按照预先设定的流程进一步评价汇总。研究者通常基于医(yī)疗经验进行 irAE 判定；申办(bàn)者在研究者判定的基础上，基于在既往临床试验中(zhōng)获得的经验，再次进行 irAE 判定。 

（3）采用(yòng)预设医(yī)學(xué)逻辑进行计算机程序判定。需要考虑程序预设医(yī)學(xué)逻辑的科(kē)學(xué)性、严谨性和全面性，并经过充分(fēn)验证。 

无论采用(yòng)上述哪一种流程，或探索新(xīn)的判定流程，均建议申办(bàn)者参考本指导原则提供的 irAE 定义和医(yī)學(xué)判定考虑，设计科(kē)學(xué)合理(lǐ)的流程综合判定。申办(bàn)者的判定人员应具(jù)备相应医(yī)學(xué)资质(zhì)和判定经验，推荐采用(yòng)多(duō)學(xué)科(kē)参与的判定模式提高判定结果的科(kē)學(xué)性和稳健性。对于通用(yòng)不良事件评价（common terminology criteria for adverse events, CTCAE）严重等级 4~5 级 irAE 以及后续造成了严重危害的非预期 3 级irAE，建议申办(bàn)者采用(yòng)多(duō)學(xué)科(kē)机制逐例判定相关性，发挥研究者的作(zuò)用(yòng)。

三、说明书免疫相关不良事件的呈现 

（一）一般原则 

研究者是临床试验中(zhōng) AE 药物(wù)相关性的首个判定主體(tǐ)，直接与受试者接触掌握其全面临床信息，因此，研究者的评价结果有(yǒu)重要的价值。建议在 SCS 等研究资料中(zhōng)，合理(lǐ)呈现研究者和申办(bàn)者的判定结果，提供申办(bàn)者的详细评价流程，CTCAE 严重等级 4~5 级判定不一致的病例宜有(yǒu)合理(lǐ)的分(fēn)析解释。 

说明书通常呈现经申办(bàn)者判断、技(jì )术审评部门核定后确认与药物(wù)相关的不良反应。建议采用(yòng)本指导原则所推荐的irAE 定义，并参照已发布的《抗肿瘤药物(wù)说明书不良反应数据汇总指导原则》[8]和《抗肿瘤创新(xīn)药上市申请安(ān)全性总结资料准备技(jì )术指导原则》[9]，以汇总形式在说明书【不良反应】项下呈现 irAE。原则上，说明书【不良反应】信息的撰写基于申办(bàn)者汇总判定后的数据。 

说明书中(zhōng)应呈现重要器官/系统（如免疫相关性心肌炎、免疫相关性肺炎和免疫相关性内分(fēn)泌疾病）的 irAE 信息，包括临床试验中(zhōng)发生率较高的 irAE，以及发生率低但可(kě)导致严重后果的 irAE。可(kě)合并情况下，建议以术语簇形式呈现 irAE（例如免疫相关性内分(fēn)泌疾病），减少呈现单个 PT 术语所导致的发生率分(fēn)散和临床关注度的下降，汇总同时建议准确呈现单个免疫相关事件的发生率，如垂體(tǐ)炎、甲状腺功能(néng)减退症、肾上腺功能(néng)不全和糖尿病等。在系统性呈现 irAE 时，建议涵盖如下因素：目标 irAE 在临床试验中(zhōng)的汇总累积发生率、严重级别 3 级及以上事件发生率、导致死亡结局的 irAE发生率、典型临床表现、至事件发生时间、持续时间、是否导致治疗暂停或终止、剂量-暴露量-效应特点（如有(yǒu)）、高危人群特征（如有(yǒu)）、预后和临床转归等。建议明确目标 irAE需要使用(yòng)系统性皮质(zhì)醇激素、其他(tā)免疫抑制剂治疗或内分(fēn)泌替代治疗的比例以及转归，為(wèi)医(yī)患提供更有(yǒu)价值信息。对于不同适应症，如果特定 irAE 在某个特定肿瘤类型下具(jù)有(yǒu)显著的性质(zhì)、频率或严重程度差异，呈现时应加以强调。 

同靶点产(chǎn)品可(kě)能(néng)具(jù)备的相似的 irAE 特征，靶点机制相关的严重、罕见和需要特别关注的 irAE 可(kě)能(néng)因产(chǎn)品当前暴露量和访视时间有(yǒu)限而尚未报告，因此，建议在说明书中(zhōng)提示本品尚未报告但同类上市产(chǎn)品已报告的 irAE，以充分(fēn)提醒医(yī)患用(yòng)药风险。 

（二）特殊情形的考虑 

（1）对照设计的临床试验，在 CSR 和 SCS 中(zhōng)可(kě)考虑呈现试验组和对照组的 irAE，但当对照组為(wèi)安(ān)慰剂或非免疫治疗药物(wù)/疗法时，不建议在说明书中(zhōng)呈现安(ān)慰剂/阳性对照药的 irAE。 

（2）对照临床试验中(zhōng)采用(yòng)交叉设计时，由于试验组和对照组交叉人群所接受的免疫治疗方案和暴露时间可(kě)能(néng)不同，建议在 CSR 和 SCS 中(zhōng)单独呈现交叉人群的 irAE。在说明书【不良反应】撰写中(zhōng)，可(kě)参照《抗肿瘤药物(wù)说明书不良反应数据汇总指导原则》[8]，将相对同质(zhì)人群的 irAE 数据汇总呈现。 

（3）免疫联合治疗设计的试验，判定 irAE 与其中(zhōng)特定药物(wù)的相关性存在一定挑战，当前有(yǒu)如下建议： 

①如免疫联合治疗与单药治疗具(jù)有(yǒu)相似的 irAE 特征，建议明确 irAE 与联合治疗的相关性，不过度强调与某一目标药物(wù)的相关性。与单药相比，免疫联合治疗在 irAE 性质(zhì)、频率或严重程度方面观察到提高时，呈现时应加以强调。 

②如免疫联合治疗与单药治疗具(jù)有(yǒu)显著不同的 irAE 特征，建议尽可(kě)能(néng)明确 irAE 与方案中(zhōng)的单药的相关性。 

（4）免疫联合非免疫治疗中(zhōng)，如果免疫与非免疫治疗具(jù)有(yǒu)相似的 AE 特征（例如，免疫治疗和靶向治疗均已知与甲状腺疾病有(yǒu)关），经充分(fēn)医(yī)學(xué)评价仍无法确定所观察到的 AE是 irAE 还是非 irAE 时，须用(yòng)保守方法，将 AE 视為(wèi) irAE，不应仅依据两者特征相似，而排除 irAE。 

（三）安(ān)全信息的更新(xīn) 

足够的暴露量和相对充分(fēn)的暴露时间对发现相对罕见、严重的 irAE 具(jù)有(yǒu)重要意义，应关注肿瘤免疫治疗药物(wù)/疗法的全生命周期药物(wù)安(ān)全性数据的收集，特别是上市后收集到的罕见、严重和致死性不良事件，应全面收集数据，评估事件与治疗的相关性。参照 ICH 相关指南建议制定合理(lǐ)的核心数据表（core data sheet, CDS）更新(xīn)计划[10]，并依据更新(xīn)数据及时修订说明书。当明确了新(xīn)的免疫相关的已识别重要风险时，应及时补充至说明书中(zhōng)。 

四、总结 

本技(jì )术指导原则旨在阐述药品监管机构当前对抗肿瘤治疗临床试验 irAE 的评价和说明书撰写考虑，目标是提高安(ān)全性报告和说明书等资料质(zhì)量，加强对参与临床试验的受试者和上市后用(yòng)药的患者人群的保护。本技(jì )术指导原则尚不能(néng)涵盖抗肿瘤治疗中(zhōng) irAE 识别、判定和说明书撰写的所有(yǒu)情形，鼓励研发从业者与药品监管机构及时沟通，持续完善本指导原则。