“药物(wù)安(ān)全和上市后研究部门像是一位家庭主妇，把家收拾得妥妥当当、安(ān)安(ān)稳稳之后，让研发、市场、销售人员到前方冲锋陷         阵，她在后方保驾护航。”北京春天医(yī)药首席科(kē)學(xué)家兼执行副总裁赵子贤形象地比喻。

赵子贤是一位业内不可(kě)多(duō)得的药物(wù)安(ān)全、流行病學(xué)专家。他(tā)认為(wèi)，保护每一位临床试验受试者的安(ān)全、权益和福利以及确保药物(wù)安(ān)全数据的完整性和可(kě)靠性，应该被放在临床研发的首位，“这是任何一家药企的道德(dé)底線(xiàn)。只有(yǒu)这样，药物(wù)安(ān)全人员才能(néng)保障药物(wù)开发和药品上市后使用(yòng)患者的安(ān)全。从另一个角度讲，也因此保护了企业和它的产(chǎn)品。 ”
我与赵子贤在北京创业大厦办(bàn)公(gōng)室里见面的那天，正好也是他(tā)在春天医(yī)药履新(xīn)的第一百天。

赵子贤博士

赵子贤毕业于北京医(yī)學(xué)院公(gōng)共卫生系，曾在兰州生物(wù)制品研究所工(gōng)作(zuò)数年后赴美留學(xué)，并攻读生物(wù)统计、流行病學(xué)等专业的硕士、博士學(xué)位。后加入美國(guó)希尔（Searles）、 法玛西亚 (Pharmacia)、安(ān)进、安(ān)穆琳（Amylin）和阿斯利康等大药厂。
上世纪90年代，美國(guó)相继出现了几件导致药品撤市的重大药害事件，因此，西方大药厂纷纷加大对药物(wù)安(ān)全的重视，并强化了药物(wù)安(ān)全部门和引入专才。而美國(guó)FDA针对药品安(ān)全的法规和指南也纷纷出台，其中(zhōng)包括风险评估和最小(xiǎo)化策略（REMS）、临床试验安(ān)全报告（IND Safety Report）等。
他(tā)因其深厚的药物(wù)流行病學(xué)背景，加入并领导了安(ān)进、安(ān)穆琳、阿斯利康等公(gōng)司的部分(fēn)或整个药物(wù)安(ān)全业務(wù)。他(tā)还记得进入安(ān)进的第一天就被培训和告知：作(zuò)為(wèi)一名(míng)药物(wù)安(ān)全人员，保护患者用(yòng)药安(ān)全是最基本的道德(dé)底線(xiàn)。这一准绳也一直指引并贯穿于他(tā)毕生的工(gōng)作(zuò)当中(zhōng)。
回國(guó)后，他(tā)重点希望开展三项工(gōng)作(zuò)，包括全方位的药物(wù)安(ān)全评估与监测和风险管理(lǐ)、上市后研究与产(chǎn)品价值的全生命周期的开发，以及普及特殊使用(yòng)药品药房管理(lǐ)平台的概念。

归國(guó)传递药物(wù)安(ān)全理(lǐ)念

  如果研发人员能(néng)够尽早洞察管線(xiàn)中(zhōng)在研药物(wù)的风险和相关不良反应，对潜藏着不可(kě)接受的、又(yòu)不能(néng)规避的安(ān)全风险的产(chǎn)品及时中(zhōng)止，做出是否继续研发该药物(wù)的决策，或许能(néng)事半功倍，节约研发投资、人力和临床资源，赵子贤进一步阐释道。
例如，最近被热议追捧的靶点如CD47、TIGIT等靶向药物(wù)，都是因為(wèi)走到临床2期以后发生严重不良反应，相关药厂决定中(zhōng)止开发。
另一方面，有(yǒu)一些产(chǎn)品在临床试验或上市后虽然有(yǒu)安(ān)全性风险和相关的不良反应，如果研发人员能(néng)及时找出原因，通过风险最小(xiǎo)化的处理(lǐ)，加以改进，在适合的患者人群中(zhōng)获得最大治疗效果的同时，使风险降低到最小(xiǎo)，如此能(néng)在保障患者安(ān)全的前提下，使一些高风险产(chǎn)品可(kě)以用(yòng)于治疗严重的疾患，延長(cháng)患者生命。
历史上如沙利度胺、芬氟拉明、昂丹司琼等药物(wù)，都是因不良反应被撤市后，重新(xīn)在药物(wù)安(ān)全性和适用(yòng)人群的适应症上加以改进。
為(wèi)此，赵子贤利用(yòng)國(guó)内外各种会议宣讲药物(wù)安(ān)全的理(lǐ)念和重要性，并常常想把自己在美國(guó)的所學(xué)所思所悟所得传递给中(zhōng)國(guó)同行。
2012年在一次國(guó)内临床试验的会议上，他(tā)发言完后，有(yǒu)两位同行找到他(tā)，其中(zhōng)一位在國(guó)内从事药物(wù)研发。他(tā)对赵子贤说：“赵老师，您的理(lǐ)论观点非常好，可(kě)是离我们國(guó)家的制药产(chǎn)业太遠(yuǎn)了，对我们没有(yǒu)什么用(yòng)。”
赵子贤听罢大吃一惊，才了解到当时中(zhōng)國(guó)的临床试验多(duō)数是有(yǒu)关仿制药的研究，在临床试验中(zhōng)对药物(wù)不良反应监测很(hěn)不被业界重视。举个例子，那时候中(zhōng)國(guó)临床试验几乎没有(yǒu)系统的AE、SAE收集和上报。“任何一项严谨的临床试验，都不可(kě)能(néng)没有(yǒu)系统的不良反应收集和上报。”他(tā)说。
  回看我國(guó)药品安(ān)全发展历程，经历了从混沌到有(yǒu)序、从仅仅以不良反应报告為(wèi)基础的安(ān)全监测到全面的药物(wù)警戒系统、制度建设循序渐进的完善过程。

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药物(wù)警戒法规的中(zhōng)國(guó)实践（上）

药物(wù)警戒法规的中(zhōng)國(guó)实践（下）

  赵子贤在2012年國(guó)内药品安(ān)全意识处于萌芽阶段时，决定了每年回國(guó)讲授相关知识，让國(guó)内同行尽可(kě)能(néng)了解。
另一位触动他(tā)的人则是春天医(yī)药的创始人宋青春。宋青春是临床大夫出身，一辈子跟临床试验结下不解之缘。她尽职尽责履行了数年的医(yī)生职责以后，上世纪90年代末，随着全球制药业務(wù)飞速发展，她对未来有(yǒu)了全新(xīn)思考。作(zuò)為(wèi)一名(míng)医(yī)生，她深知决定患者康复速度、预后状况及生命周期的長(cháng)短，不单依靠精(jīng)湛的医(yī)术和丰富的经验，最重要的，仍是高质(zhì)量的治疗药物(wù)。
于是，宋青春在2004年创立了春天Proswell（Proswell是由“prosperous”和“well”组成，寓意着繁荣与美好），提供全流程临床试验服務(wù)，研究项目覆盖肿瘤、神经、血液、眼科(kē)、呼吸等众多(duō)领域。
听完赵子贤的报告，宋青春当即向他(tā)发出担任春天医(yī)药顾问的邀请。让赵子贤非常震撼的是，2012年中(zhōng)國(guó)创新(xīn)药数量极少，专注于质(zhì)量和服務(wù)的CRO公(gōng)司更是凤毛麟角，他(tā)希望能(néng)為(wèi)这一家有(yǒu)着强烈使命感的CRO做些什么。因此，他(tā)答(dá)应了宋青春的邀约。在日后合作(zuò)中(zhōng)，春天医(yī)药对临床试验的质(zhì)量、对患者伦理(lǐ)保护的追求让他(tā)印象深刻。

药物(wù)安(ān)全实践需要达成共识

时间在此按下了快进键：中(zhōng)國(guó)药物(wù)临床试验在2015年國(guó)家药品审批审评改革及“722”以后的发展一日千里，临床试验质(zhì)量和药物(wù)安(ān)全日益得到國(guó)家监管部门、医(yī)院临床研究中(zhōng)心和申办(bàn)者的重视。
赵子贤说，药监部门作(zuò)為(wèi)保护公(gōng)众用(yòng)药安(ān)全最高级别的监督单位，做了大量卓越的工(gōng)作(zuò)，特别是加入ICH以后，在药物(wù)安(ān)全技(jì )术法规指南上日渐与國(guó)际接轨。不过，他(tā)认為(wèi)，除了出台各类指南，如何将其实施、落地、监督并在业内达成共识更為(wèi)重要。
作(zuò)為(wèi)医(yī)院和研究者，则要具(jù)备高度的保护受试者的责任心和临床研究过程中(zhōng)的风险把控意识，如实记录所有(yǒu)与药物(wù)相关的不良反应事件。而在药品上市后环节，全國(guó)现有(yǒu)的“哨点医(yī)院”，不但需要建立全國(guó)统一的不良反应上报系统，让医(yī)院、申办(bàn)者以及患者随时上报药品不良反应，还需要应用(yòng)信息化手段，如这些哨点医(yī)院的電(diàn)子病历和数据库，统一调用(yòng)和分(fēn)析各类医(yī)疗数据进行药品安(ān)全信号的提取和证实。
“这样一来，全國(guó)不良反应监测将呈现出系统性的、全景式的展现，而不是只知作(zuò)為(wèi)分(fēn)子的个案，个案来源的药物(wù)暴露人群情况（分(fēn)母）却不得而知。由此，中(zhōng)國(guó)药物(wù)不良反应监测的质(zhì)量或许能(néng)够提高。”赵子贤说。

赵子贤博士（左）与研发客主编毛冬蕾 

上市后研究的科(kē)學(xué)和商(shāng)務(wù)价值

在担任了多(duō)年顾问以后，今年，赵子贤回國(guó)正式全职加入春天医(yī)药。除了药物(wù)安(ān)全，他(tā)还强调上市后研究对医(yī)药产(chǎn)品在市场上的价值重要性，“上市后研究是提升创新(xīn)药科(kē)學(xué)与商(shāng)務(wù)价值的加速器。”他(tā)说，近些年来，创新(xīn)药通过國(guó)家药监局快速通道如单臂试验、附条件批准的上市越来越多(duō)。
然而，临床研究中(zhōng)积累的有(yǒu)效性和安(ān)全性试验数据有(yǒu)限，上市后较难获得國(guó)家医(yī)保局和临床大夫在短时间内的认可(kě)，因此，开展上市后研究可(kě)以积累药物(wù)临床实践中(zhōng)的有(yǒu)效性、安(ān)全性数据和全面展现药物(wù)的经济价值及以患者為(wèi)中(zhōng)心的治疗价值，如患者的生命质(zhì)量和患者报告的终点指标。
说到此，他(tā)特别举了一个他(tā)曾参与研发的新(xīn)一代非甾體(tǐ)抗炎药（NSAIDs）塞来昔布，该药用(yòng)于治疗骨关节炎和风湿关节炎引起的疼痛，选择性的对环氧化酶COX-2产(chǎn)生抑制。在该药上市前，临床大夫更多(duō)使用(yòng)传统的水杨酸类非甾體(tǐ)抗炎药，这类药物(wù)不仅仅抑制COX-2，还会抑制COX-1，使较多(duō)的患者尤其是在老年人群中(zhōng)，用(yòng)药后产(chǎn)生上消化道的不良反应，包括烧心、恶心、呕吐、溃疡、出血等。
因此，从药物(wù)经济學(xué)和真实世界临床使用(yòng)有(yǒu)效性（effectiveness）的角度来考量，塞来昔布的价值比传统非甾體(tǐ)抗炎药更高，尤其是在高上消化道溃疡和出血风险患者中(zhōng)，更凸显其价值。“这就是上市后研究给药物(wù)带来的在临床实践中(zhōng)的疗效和经济學(xué)上整體(tǐ)全面评估的价值。”他(tā)说。
  此外，上市后研究还是药物(wù)長(cháng)期有(yǒu)效性和安(ān)全性、联合用(yòng)药和比对研究的试验场，也可(kě)為(wèi)用(yòng)药患者的支持、教育和管理(lǐ)提供更多(duō)新(xīn)途径。

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Biotech们在药物(wù)警戒上下了哪些功夫？

  “最终目的是為(wèi)了增加新(xīn)药的临床价值，从科(kē)學(xué)和商(shāng)业上為(wèi)患者造福，為(wèi)企业带来收益。”他(tā)说。因此，在寻求开发创新(xīn)药物(wù)的同时，也应全面挖掘已有(yǒu)管線(xiàn)或上市药物(wù)的潜在价值，使其最大化，為(wèi)企业营造持续的盈利增長(cháng)点。

建立特殊使用(yòng)药品的药房管理(lǐ)模式

因常年在海外，赵子贤在多(duō)年的工(gōng)作(zuò)中(zhōng)很(hěn)早就接触到美國(guó)先进的医(yī)疗和药物(wù)应用(yòng)模式，比如特殊使用(yòng)药品药房管理(lǐ)平台。他(tā)也曾经实施过基于特殊使用(yòng)药品药房工(gōng)作(zuò)平台的上市后研究和患者支持管理(lǐ)项目，希望也能(néng)在中(zhōng)國(guó)為(wèi)患者推动这一平台——这是他(tā)期待完成的第三件事。
  与之前我们國(guó)内专家对特殊用(yòng)药理(lǐ)解為(wèi)“毒麻特药”不同的是，特殊使用(yòng)药品是指用(yòng)来治疗复杂的、慢性的、罕见的和难以管理(lǐ)的疾病，包括血液衍生品或生物(wù)工(gōng)程蛋白，如CAR-T等，通常是高价药品。
使用(yòng)特殊药品具(jù)有(yǒu)复杂的治疗过程，通常需要医(yī)护人员的密切监控及有(yǒu)效的患者教育；同时，该类产(chǎn)品需要严格的管理(lǐ)、储存、转运的条件要求，如冷链；它们还可(kě)能(néng)与生物(wù)标志(zhì)物(wù)的检验以及上市后安(ān)全性监测相伴。通过建立和运作(zuò)特殊使用(yòng)药品药房管理(lǐ)平台，能(néng)够保障难以获得或供给限制的特殊药品可(kě)及。
  同时，鉴于特殊使用(yòng)药物(wù)可(kě)能(néng)造成的严重不良反应甚至导致死亡等安(ān)全性事件，需要严格的质(zhì)量控制和安(ān)全管理(lǐ)，这在特殊使用(yòng)药品药房管理(lǐ)平台上有(yǒu)望得到有(yǒu)效管控。对于药品生产(chǎn)和经营企业来说，通过与特殊使用(yòng)药品药房管理(lǐ)平台的密切合作(zuò)，可(kě)以建立起一个以患者為(wèi)中(zhōng)心的包括患者、治疗医(yī)生、特殊训练药师等与医(yī)药企业通力协作(zuò)的运营模式，将患者的个性化治疗达到风险最小(xiǎo)获益最大之目的。
他(tā)坚定地认為(wèi)，随着中(zhōng)國(guó)细胞与基因治疗药物(wù)的蓬勃发展，中(zhōng)國(guó)急需建立有(yǒu)中(zhōng)國(guó)特色的特殊使用(yòng)药品药房。他(tā)期待更多(duō)有(yǒu)志(zhì)之士开展多(duō)學(xué)科(kē)合作(zuò)、携手共赢。
  春天医(yī)药曾先后在400多(duō)家GCP研究中(zhōng)心完成了600多(duō)个临床试验项目，支持了17款新(xīn)药的获批上市。2022年3月1日，春天医(yī)药完成规模达亿元的A轮融资。宋青春认為(wèi)，此时赵子贤的加盟将促进春天医(yī)药在肿瘤、眼科(kē)、精(jīng)神神经等领域药物(wù)开发的临床服務(wù)能(néng)力上登上一个全新(xīn)的台阶。 

编辑｜戴佳凌dai.jialing@PharmaDJ.com