自身免疫性溶血性贫血诊疗指南
（2022 年版）
编写审定专家组（按姓氏筆(bǐ)画排序）
组長(cháng)：黄晓军
成员：王婧、付海霞、许兰平、江倩、江浩、张晓辉、杨申淼、张圆圆、贾晋松、黄晓军、路瑾
自 身 免 疫 性 溶 血 性 贫 血 （ Autoimmune Hemolytic Anemia，AIHA）是免疫功能(néng)异常导致 B 细胞功能(néng)亢进产(chǎn)生自身红细胞的抗體(tǐ)，红细胞吸附自身抗體(tǐ)和/或补體(tǐ)，致使红细胞破坏加速、寿命缩短的一组溶血性贫血。國(guó)外资料显示AIHA 的年发病率為(wèi)（0.8-3.0）/10 万。根据自身抗體(tǐ)与红细胞最适反应温度，AIHA 可(kě)分(fēn)為(wèi)温抗體(tǐ)型（37℃，占 60%～80%）、冷抗體(tǐ)型（20℃，占 20%～30%）和温冷抗體(tǐ)混合型（约占 5%）。AIHA 分(fēn)為(wèi)原发性和继发性。约 50%的温抗體(tǐ)型AIHA 為(wèi)继发性，可(kě)继发于造血及淋巴细胞增殖性疾病，如慢性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、Castleman 病、骨髓纤维化等、实體(tǐ)瘤、免疫性疾病、感染、药物(wù)、原发免疫缺陷病、妊娠以及异基因造血干细胞移植后等。3.至少符合以下一条：网织红细胞百分(fēn)比>4%或绝对值>120×109/L；结合珠蛋白<100 mg/L；总胆红素≥17.1μmol/L（以非结合胆红素升高為(wèi)主）。1.依据病因明确与否，分(fēn)為(wèi)继发性和原发性两类。2.依据自身抗體(tǐ)与红细胞结合所需的最适温度分(fēn)為(wèi)温抗體(tǐ)型、冷抗體(tǐ)型[包括冷凝集素综合征（cold agglutinin syndrome， CAS）及阵发性冷性血红蛋白尿症（paroxysmal cold hemoglobinuria， PCH）]和混合型。3.依据红细胞自身抗體(tǐ)检测结果，分(fēn)為(wèi)自身抗體(tǐ)阳性型和自身抗體(tǐ)阴性型。自身抗體(tǐ)阴性型 AIHA 临床症状符合溶血性贫血，除外其他(tā)溶血性贫血而免疫抑制治疗有(yǒu)效时可(kě)以诊断。1.符合溶血性贫血的临床和实验室表现，如乏力，苍白，黄疸，脾大等临床症状體(tǐ)征及血清间接胆红素增高，血清乳酸脱氢酶增高，结合珠蛋白降低，网织红细胞绝对值增高等实验室依据。2.直接抗人球蛋白试验(Coombs 试验)试验阳性，通常為(wèi)IgG、IgG+C3 型，偶尔為(wèi) IgA 型。3.如广谱 Coombs 试验阴性（包括 IgG、IgM、C3），但临床表现符合，肾上腺皮质(zhì)激素等免疫抑制治疗有(yǒu)效，又(yòu)能(néng)除外其他(tā)溶血性贫血，可(kě)考虑為(wèi) Coombs 试验阴性的 AIHA。4.需除外系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎等自身免疫性疾病或其他(tā)疾病如淋巴系统肿瘤（包括慢性淋巴系统肿瘤包含慢性淋巴细胞性白血病）、淋巴瘤等；支原體(tǐ)、巨细胞病毒感染引起的继发性 AIHA。1.符合溶血性贫血的临床和实验室表现：寒冷环境下出现耳廓、鼻尖及手指发绀，加温后消失，可(kě)有(yǒu)贫血或黄疸的體(tǐ)征；实验室检查发现胆红素升高，反复发作(zuò)者有(yǒu)含铁血黄素尿等。3.直接 Coombs 试验几乎均為(wèi)补體(tǐ) C3 型。1.符合溶血性贫血的临床和实验室表现：如受凉后血红蛋白尿发作(zuò)，发作(zuò)时出现贫血且进展迅速，实验室检查发现胆红素升高，反复发作(zuò)者有(yǒu)含铁血黄素尿等。3.直接 Coombs 试验為(wèi)补體(tǐ) C3 型阳性。AIHA 临床表现呈多(duō)样性，发病速度、溶血程度和病程的变异性都很(hěn)大。常出现贫血、溶血的临床表现，继发性 AIHA常伴有(yǒu)原发疾病的临床表现。1.可(kě)有(yǒu)溶血的征象，如乏力、贫血、黄疸、尿色改变、脾肿大等。患者发生溶血危象时，可(kě)出现腰背痛、寒战、高热、晕厥、血红蛋白尿等。3.半数以上有(yǒu)脾肿大，一般為(wèi)轻至中(zhōng)度肿大，中(zhōng)等硬度，不伴疼痛。原发性 AIHA 病例中(zhōng)，约 1/3 有(yǒu)轻度肝大，中(zhōng)等硬度而不伴疼痛，明显肿大者极少见。4.淋巴结肿大，原发性 AIHA 患者仅有(yǒu) 23%，而继发于淋巴网状系统疾病的 AIHA 患者计 37%。1.温抗體(tǐ)型 AIHA：多(duō)继发于其他(tā)疾病，常在典型溶血征象的基础上，伴原发疾病的征象，同时可(kě)伴有(yǒu)肝、脾肿大、黄疸、淋巴结肿大等。起病急时，可(kě)有(yǒu)贫血、高热、寒战、腰背痛、呕吐、腹泻，贫血明显时可(kě)有(yǒu)头痛、烦躁、昏迷。2.冷抗體(tǐ)型 AIHA：冷凝集素综合征：遇冷加重，常表现為(wèi)末梢肢體(tǐ)发绀，甚至发生冻疮、坏疽，可(kě)有(yǒu)雷诺现象，遇暖好转。3.阵发性冷性血红蛋白尿：冷刺激后数分(fēn)钟或数小(xiǎo)时发病，出现血红蛋白尿。急性发作(zuò)时可(kě)有(yǒu)寒战、高热、全身无力、腹部不适、背部及下肢肌肉疼痛、恶心、呕吐，持续时间数小(xiǎo)时或数天。可(kě)伴有(yǒu)脾大、高胆红素血症，反复发作(zuò)可(kě)有(yǒu)含铁血黄素尿。梅毒患者可(kě)伴随雷诺现象，个别还会出现荨麻疹。外周血象表现為(wèi)不同程度血红蛋白减少，贫血一般為(wèi)正细胞、正色素性贫血，网织红细胞的比例及绝对值明显增高，血涂片中(zhōng)红细胞碎片易见，可(kě)见到球形红细胞及有(yǒu)核红细胞。白细胞计数正常或轻度升高，血小(xiǎo)板正常或升高。骨髓象特征性地表现為(wèi)幼红细胞增生性骨髓象，粒/红比例倒置，偶见红细胞轻度巨幼样变。发生再障危象时骨髓增生低下，全血细胞及网织红细胞减少。可(kě)见血清总胆红素升高，以间接胆红素升高為(wèi)主，乳酸脱氢酶升高，急性溶血时结合珠蛋白降低，但这些指标均為(wèi)非特异性。（1）直接抗人球蛋白试验（direct antiglobulin test，DAT）检测被覆红细胞膜自身抗體(tǐ)。温抗體(tǐ)自身抗體(tǐ)与红细胞最佳结合温度為(wèi) 37 ℃，冷抗體(tǐ)自身抗體(tǐ)与红细胞最佳结合温度為(wèi) 0～5 ℃。（2）间接抗人球蛋白试验（indirect antiglobulin test， IAT）检测血清中(zhōng)的游离温抗體(tǐ)。（3）冷凝集素试验检测血清中(zhōng)冷凝集素。冷凝集素是IgM 型冷抗體(tǐ)，与红细胞最佳结合温度為(wèi) 0～5 ℃。冷凝集素效价>1：32 时即可(kě)以诊断 CAS。CAS 的 DAT 结果為(wèi)补體(tǐ) C3阳性。（4）冷热溶血试验检测冷热双相溶血素（D-L 抗體(tǐ)）。D-L 抗體(tǐ)是 IgG 型冷热溶血素，在 0～4 ℃时与红细胞结合，并吸附补體(tǐ)，但并不溶血；在 30～37 ℃发生溶血。PCH 的冷热溶血试验阳性，DAT 结果為(wèi)补體(tǐ) C3 阳性。无基础疾病者诊断為(wèi)原发性 AIHA，有(yǒu)基础疾病则為(wèi)继发性 AIHA（表 1）也会出现贫血以及血尿，与阵发性冷性血红蛋白尿相似，但前者多(duō)发生在睡眠后，且与寒凉刺激无关，冷溶血实验為(wèi)阴性，酸溶血试验、糖水试验呈阳性，可(kě)与后者鉴别。属于微血管病性溶血，其抗人球蛋白试验阴性，且血涂片除有(yǒu)周缘不规则的小(xiǎo)球形细胞外，尚有(yǒu)大量裂殖细胞存在，可(kě)与温抗體(tǐ)型 AIHA 鉴别。是红细胞膜有(yǒu)先天缺陷的一种溶血性贫血，主要表现為(wèi)贫血、黄疸、脾肿大，与 AIHA 相似，但抗人球蛋白试验阴性，自身溶血试验增强，加入葡萄糖后明显纠正，而 AIHA多(duō)数不被纠正，再结合糖皮质(zhì)激素治疗反应，有(yǒu)助于二者的鉴别。与 AIHA 有(yǒu)相似之处，均会有(yǒu)四肢末端发绀等现象，但是前者发绀与寒冷无关，且冷凝集试验為(wèi)阴性。1.应尽量避免或减少输血。AIHA 由于存在自身抗體(tǐ)，增加了交叉配血难度，增大了发生同种抗體(tǐ)致溶血性输血反应的风险。2.输血时机应根据贫血程度、有(yǒu)无明显症状、发生快慢而定。对于急性溶血性贫血患者，出现严重症状时能(néng)排除同种抗體(tǐ)者须立刻输注红细胞。对于慢性贫血患者，血红蛋白在 70 g/L 以上时可(kě)不必输血；血红蛋白在 50~70 g/L 时，如有(yǒu)不能(néng)耐受的症状，可(kě)适当输血；血红蛋白在 50～70 g/L以下时应输血。3.检测自身抗體(tǐ)抗 ABO、Rh 血型特异性，对供者进行选择及交叉配血试验。交叉配血不完全相合时，选用(yòng)多(duō)份标本交叉配血中(zhōng)反应最弱的输注。缓慢滴注，密切观察有(yǒu)无输血反应。5.常规治疗效果欠佳可(kě)行血浆置换术或者免疫抑制治疗。6.输血前加用(yòng)糖皮质(zhì)激素可(kě)减少和减轻输血反应的发生。另外，注意碱化利尿、利胆去黄，并注意電(diàn)解质(zhì)平衡。推荐在无糖皮质(zhì)激素使用(yòng)禁忌证情况下应用(yòng)。推荐起始剂量按泼尼松计算為(wèi) 1 mg/（kg·d），可(kě)以根据具(jù)體(tǐ)情况换算為(wèi)地塞米松、甲泼尼龙等静脉输注。糖皮质(zhì)激素用(yòng)至红细胞比容大于 30%或者血红蛋白水平稳定于 100 g/L 以上才考虑减量。若使用(yòng)推荐剂量治疗 4 周仍未达到上述疗效，建议考虑二線(xiàn)用(yòng)药。急性重型 AIHA 可(kě)能(néng)需要使用(yòng) 100～200 mg/d甲泼尼龙，用(yòng)药 10～14 天才能(néng)控制病情。血红蛋白恢复正常后维持原剂量 1 个月，然后逐渐减量。减量速度酌情而定，在此过程中(zhōng)严密检测血红蛋白水平和网织红细胞绝对值变化。泼尼松剂量减至5mg/d并持续缓解2～3 个月，考虑停用(yòng)糖皮质(zhì)激素。冷抗體(tǐ)型 AIHA 多(duō)為(wèi)继发性，治疗与温抗體(tǐ)型 AIHA 不同，详见继发性 AIHA 治疗。以下情况建议二線(xiàn)治疗：（1）对糖皮质(zhì)激素耐药或维持剂量超过 15mg/d（按泼尼松计算）；（2）其他(tā)禁忌证或不耐受糖皮质(zhì)激素治疗；（3）AIHA 复发；（4）难治性/重型 AIHA。二線(xiàn)治疗有(yǒu)脾切除、利妥昔单抗、环孢素 A 和细胞毒性免疫抑制剂等。对于难治性温抗體(tǐ)型 AIHA，可(kě)考虑脾切除，尚无指标能(néng)预示脾切除的疗效。脾切除后感染发生率增高，但不能(néng)排除与免疫抑制剂有(yǒu)关，其他(tā)并发症有(yǒu)静脉血栓、肺栓塞、肺动脉高压等。利妥昔单抗剂量為(wèi) 375mg/（m2·d），第 1、8、15、22天，共 4 次。也有(yǒu)报道显示小(xiǎo)剂量利妥昔单抗（100 mg/d）在降低患者经济负担、减少不良反应的同时，并不降低疗效。监测 B 淋巴细胞水平可(kě)以指导控制利妥昔单抗的并发症包括感染、进行性多(duō)灶性白质(zhì)脑病等。乙型肝炎病毒感染患者应在抗病毒药有(yǒu)效控制并持续给药的情况下使用(yòng)利妥昔单抗。最常用(yòng)的有(yǒu)环磷酰胺、硫唑嘌呤、長(cháng)春碱类药物(wù)等，一般有(yǒu)效率為(wèi) 40%～60%，多(duō)数情况下仍与糖皮质(zhì)激素联用(yòng)。环孢素 A 治疗 AIHA 已经较广泛应用(yòng)，多(duō)以 3mg/（kg·d）為(wèi)起始剂量给药，维持血药浓度（谷浓度）不低于 150～200μg/L。环孢素 A 不良反应有(yǒu)牙龈龈增生、毛发增生、高血压、胆红素增高、肾功能(néng)受损等。由于环孢素 A 需要达到有(yǒu)效血药浓度后才起效，建议初期与糖皮质(zhì)激素联用(yòng)。他(tā)克莫司和霉酚酸酯用(yòng)于难治性 AIHA 也有(yǒu)报道。继发性 AIHA 需要积极治疗原发疾病，其余治疗同原发性 AIHA。多(duō)数冷抗體(tǐ)型 AIHA 是继发性，治疗 AIHA 的同时保温非常重要。静脉免疫球蛋白对部分(fēn) AIHA 患者有(yǒu)效。血浆置换对 IgM型冷抗體(tǐ)效果较好（37℃时 80% IgM 型抗體(tǐ)呈游离状态），但对其他(tā)吸附在红细胞上温抗體(tǐ)效果不佳，且置换带入大量补體(tǐ)。继发于感染者，在原发病治愈后，AIHA 也治愈。无临床症状、无贫血、DAT 阴性。CAS 患者冷凝集素效价正常。PCH患者冷热溶血试验阴性。临床症状消失，红细胞计数、血红蛋白水平和网织红细胞百分(fēn)比均正常，血清胆红素水平正常。DAT 和 IAT 阴性。临床症状基本消失，血红蛋白>80g/L，网织红细胞百分(fēn)比<4%，血清总胆红素<34.2μmol/L。DAT 阴性，或仍然阳性但效价较前明显下降。仍然有(yǒu)不同程度贫血和溶血症状，实验室检查未达到部分(fēn)缓解的标准。
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